《蜘蛛:英雄归来》片中的主要设定地点是美国纽约的曼哈顿,但许多场景是选在亚特兰大拍摄,还有些片段是在德国拍摄,全片仅部份是在纽约实地拍摄。
汤姆霍兰饰演的彼得帕克/蜘蛛侠首次登场是在《美国队长3:内战》,在那之前,艾萨巴特费尔德曾一度被漫威影业评估是演出新蜘蛛侠的合适人选,不过后来却因为身高过高而未能中选。另导演强瓦兹表示片中彼得帕克/蜘蛛侠的年龄应为15岁上下,汤姆霍兰演出时的年纪则为19-20岁之间,也是至今所有系列电影中饰演彼得帕克/蜘蛛侠最年轻的演员。
在《蜘蛛:英雄归来》中饰演反派秃鹰一角的是麦可基顿,除了麦可基顿之外,片厂也曾考虑过由盖瑞欧德曼饰演秃鹰这个角色。
J.K.西蒙斯先前曾在山姆雷米执导的蜘蛛人三部曲中饰演报社总编(彼得帕克工作处所的直属上司),他曾表示有兴趣在新蜘蛛侠电影中回归演出同个角色,但当他确认演出华纳影业《正义联盟》中的高登局长一角后,后续和新蜘蛛人电影制作方的洽谈即告中止。
索尼影业原有计画在山姆雷米执导的蜘蛛人三部曲后继续发展剧情连贯的第四集电影,且计画在该部电影中让反派秃鹰登场,饰演秃鹰的演员则预定是约翰马克维奇,当时洽谈饰演秃鹰的其他演员也包括雷夫范恩斯和班金斯利。然而因为山姆雷米执导的《蜘蛛侠3》票房口碑皆未尽理想,导致索尼影业决定放弃原有计画,改为发展全新系列的蜘蛛侠电影。
在山姆雷米执导的蜘蛛人三部曲之后,索尼影业推出了两部新系列的蜘蛛侠电影,分别是《超凡蜘蛛侠》及《超凡蜘蛛侠2》,但之后索尼影业决定中止《超凡蜘蛛侠》此系列电影的后续计画,再次重头发展全新系列的蜘蛛侠电影。在《蜘蛛:英雄归来》确定开拍前,索尼影业曾接洽山姆雷米讨论由其执导全新蜘蛛侠三部曲的计画,不过最后因故未能成案。
片中为蜘蛛侠的电脑助理配音发声的演员是珍妮佛康纳莉,珍妮佛康纳莉的先生保罗贝特尼则曾经多次为钢铁侠的电脑助理贾维斯配音发声。
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